【前沿进展】Sci Adv | 张宁/舒绍坤团队揭示BAP1介导的表观遗传重塑机制，鉴定肝癌CDK4/6抑制剂的合成致死新靶点

背景：原发性肝癌高度异质且侵袭性强，现有靶向治疗效果有限。细胞周期相关基因异常在肝癌中常见，CDK4/6抑制剂在实体瘤中显示潜力，但耐药性阻碍其疗效。研究目的：系统阐明CDK4/6抑制剂耐药机制，并筛选能产生合成致死效应的协同靶点。结论：通过全基因组CRISPR筛选，首次发现表观遗传调节因子BAP1是CDK4/6抑制剂在肝癌中的关键合成致死靶点。BAP1通过去泛素化激活TCF4，驱动干细胞样状态导致耐药；抑制BAP1可逆转此状态，恢复药物敏感性。多组学及Chem-map技术证实了药物-染色质-BAP1的物理互作。临床前模型及患者数据分析显示，BAP1低表达与更好预后及更高治疗应答率相关，表明BAP1可作为生物标志物指导精准联合治疗，为克服肝癌耐药提供了新策略。