【2026国自然青C】HMGCS2介导的“酮体-表观遗传”耦联驱动慢性代谢应激下肝细胞身份漂移及MASH相关肝癌易感机制研究

本研究聚焦于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASH）相关肝癌（HCC）的早期易感机制。背景是MASH-HCC具有隐匿起病、早期预警困难等临床挑战，传统突变累积模型难以解释其发生全貌，新研究提示慢性代谢应激可驱动肝细胞适应性重编程，形成致癌“预置”状态。研究目的是探究线粒体酶HMGCS2是否作为关键节点，通过其产物β-羟丁酸和乙酰辅酶A重塑组蛋白乙酰化和增强子活性，从而驱动肝细胞身份漂移（即从成熟代谢表型向再生/发育样表型转变）并形成可持续的癌前记忆，最终决定肿瘤易感性。结论是项目旨在系统解析“HMGCS2-酮体-表观遗传-身份漂移”轴的因果链条，验证靶向干预该轴可逆转癌前状态、降低肿瘤发生风险，为MASH-HCC的早期预警和预防性干预提供新靶点与策略。