【前沿进展】专家点评Nature | 邵振华/王晓辉/刘剑峰/杨胜勇联合揭示致幻剂诱导血清素受体5-HT2AR的非经典信号通路

背景：以抑郁症和焦虑症为代表的精神障碍是全球重大公共卫生负担，现有主流抗抑郁药物存在应答率低、起效慢、副作用明显等瓶颈，亟需新型干预策略。致幻剂（如裸盖菇素）在临床试验中展现出快速、持久的抗抑郁潜力，但其致幻效应带来安全风险，制约临床转化。研究目的：解析致幻剂的作用机制，特别是其致幻与抗抑郁效应分离的分子基础，以指导开发安全、高效的新型抗抑郁药物。结论：研究团队发现，经典致幻剂通过激活血清素受体5-HT2AR的非经典Gi信号通路介导致幻效应，而Gq通路则主要关联抗抑郁、抗焦虑等治疗性效应。基于此机制，团队以致幻剂DOI为母体设计出Gq偏向性先导化合物DOI-NBOMe，该化合物在动物模型中表现出快速、持久的抗抑郁与抗焦虑活性，且无致幻相关行为表型，为开发新一代精神疾病药物提供了重要理论依据与技术路径。