2026面上项目：CAFs源性外泌体circCUL2介导NUDT16\u201153BP1去PARylation驱动NHEJ修复并促进胰腺癌铂类耐药的机制及靶向干预

背景：胰腺导管腺癌（PDAC）具有高度基质反应和显著的化疗耐受性，铂类药物是晚期或复发病例的重要方案，但耐药问题突出。现有研究多集中于肿瘤细胞内在机制，而肿瘤微环境（特别是肿瘤相关成纤维细胞CAFs）通过外泌体介导的跨细胞DNA损伤修复重编程在耐药中的作用机制尚不明确。研究目的：本项目旨在阐明CAFs源性外泌体递送的环状RNA circCUL2通过招募NUDT16促进53BP1的去ADP-核糖基化，从而稳定53BP1并偏置DNA双链断裂修复向非同源末端连接通路，最终驱动PDAC铂类耐药的分子机制，并探索靶向该轴的干预策略和临床预测模型。结论：阻断circCUL2-NUDT16-53BP1轴有望逆转铂类耐药，增强联合治疗效果，血清外泌体circCUL2可作为潜在的动态预测标志物，为PDAC的精准治疗提供新靶点。