（2026国自然·三段式模板）SNRK通过调控mTORC1-脂自噬微区驱动肝细胞脂肪酸β氧化抑制代谢相关脂肪性肝炎（MASH）进展的机制研究

背景：代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的进展性类型，可导致肝纤维化、肝硬化乃至肝癌。其核心病理机制涉及肝细胞脂滴堆积、脂自噬受阻及脂肪酸β氧化下降，导致脂毒性和炎症。mTORC1的持续激活会抑制自噬和溶酶体功能，但具体调控机制，尤其是在脂滴-溶酶体接触位点的空间调控，尚不清楚。SNRK作为AMPK相关激酶，在前期研究中被发现与脂质积累和mTOR活性相关。研究目的：本项目旨在阐明在MASLD/MASH背景下，肝细胞SNRK如何通过在脂滴-溶酶体接触位点形成mTORC1抑制“微区”，从而恢复脂自噬通量并将脂肪酸定向输送至线粒体β氧化，最终抑制炎症与纤维化进展的分子机制，并评估该轴作为干预靶点的可行性。结论：研究提出并计划验证的核心假说是，SNRK通过空间限制mTORC1活性，解除对脂自噬的阻断，促进脂肪酸β氧化，从而抑制MASH的疾病进展。项目将通过临床样本分析、细胞机制解析和动物模型验证三个层面，建立从分子事件到疾病表型的因果链，并为后续靶向治疗提供基础。