（2026国自然·三段式青年）CCKBR-Gq损伤的PLCB4微域瓶颈驱动内嗅皮层突触失衡及偏向性激动干预机制

背景：阿尔茨海默病（AD）认知衰退的干预需要聚焦于可药靶信号节点，G蛋白偶联受体（GPCR）如胆囊收缩素B受体（CCKBR）因其成药性和精细调控能力成为重要突破口。最新研究表明CCKBR-Gs/Gq信号有益而Gi不利，且重症AD与CCKBR-Gq活性降低相关，已开发出通路选择性偏向性激动剂并在AD模型中改善记忆。研究目的：本项目旨在解析AD中CCKBR-Gq信号损伤的具体瓶颈（是否由PLCB4介导的Ca²⁺微域塌陷主导），并阐明偏向性激动剂通过重建PLCB4微域及重塑膜-内体空间信号轨迹来恢复内嗅皮层突触可塑性及改善记忆的机制。结论：提出假说认为CCKBR-Gq功能衰减主要由下游PLCB4-IP3R-Ca²⁺微域组织失衡导致，偏向性激动剂可通过恢复该微域和空间信号改善环路稳态与记忆；研究将通过人证锁定、遗传学因果验证和配体比较，建立从机制到表型的闭环证据链，为AD治疗提供可解释的药效读数和干预策略。