2026年面上标书修改优化：TMEM206/PAC介导内吞-溶酶体氯离子稳态重设mTORC1营养感知阈值并塑造肿瘤酸适应性OXPHOS脆弱性的机制研究

本文针对2026年国家自然科学基金面上项目标书《TMEM206/PAC介导内吞-溶酶体氯离子稳态重设mTORC1营养感知阈值并塑造肿瘤酸适应性OXPHOS脆弱性的机制研究》进行了评审式深度分析与修改优化。背景：实体瘤酸性微环境（TME）可驱动肿瘤细胞发生代谢重编程，形成对线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的适应性依赖，但酸性信号如何跨膜转导并精准调控细胞内溶酶体营养感知枢纽（V-ATPase–Ragulator–mTORC1）的机制尚不明确。研究目的：旨在解决原标书存在的核心硬伤，如TMEM206的激活pH阈值与主流证据不符、酸性下mTORC1活性变化趋势的矛盾、以及代谢脆弱性逻辑链的争议，并通过补充三级证据链（离子稳态—平台阈值—代谢脆弱性）和引入超极化¹³C-碳酸氢盐pH成像等转化策略，构建一个机制更严谨、可验证且具有临床分层潜力的研究方案。结论：优化后的方案将TMEM206的触发场景从“细胞外酸直接激活膜通道”校准为“外酸促进内吞/大胞饮腔内酸化后激活的离子阀门”，将mTORC1的表征从“维持高活性”调整为“阈值与动态回弹的重设”，并明确了TMEM206-mTORC1轴在塑造酸适应性OXPHOS依赖及可药物干预脆弱性中的核心作用，为靶向肿瘤酸适应提供了新的机制见解和伴随诊断思路。