【前沿进展】Cell | 王广川/陈洛南/景乃禾团队开发CLIM-TIME技术揭示转移瘤免疫治疗耐药的关键机制

背景：肿瘤转移是癌症患者死亡主因，转移瘤微环境是肿瘤细胞生存的生态系统，其类型与免疫治疗效果密切相关，但传统方法难以解析肿瘤内在遗传改变如何塑造特定微环境并导致免疫治疗耐药。研究目的：为系统性揭示肿瘤内在突变与肺转移微环境空间结构及免疫治疗应答间的因果联系，研究团队开发了新型微环境空间扰动筛选平台CLIM-TIME，整合CRISPR筛选、激光显微切割等技术，对391种常见抑癌基因缺失形成的肺转移灶进行多维度分析。结论：研究将转移瘤微环境划分为七种类型，发现对T细胞治疗耐受的转移瘤主要呈现“髓系细胞富集且T细胞排斥型”和“免疫荒漠型”微环境；其中，Hippo通路抑癌基因（如Nf2）缺失会诱导形成T细胞排斥型微环境，并通过上调胶原交联酶LOXL2等基因表达，重塑微环境，促进胶原沉积和髓系细胞浸润，导致T细胞治疗耐药；临床数据及实验表明，靶向LOXL2可逆转耐药，提升T细胞疗法疗效。该研究首次高通量建立了“遗传扰动-微环境结构-免疫效果”因果联系，为克服转移瘤免疫治疗耐药提供了新平台和靶点。