Nature |\u00A0众里寻她——E3连接酶适配体CRBN上的隐蔽变构位点，为改善CRBN治疗药物的选择性和疗效开辟了具有广泛意义的新方向

背景：Cereblon（CRBN）是一种E3泛素连接酶适配体，是沙利度胺及其类似物的主要结合靶点，其正构结合域（TBD）的配体可诱导新底物降解，用于治疗多发性骨髓瘤等疾病，但也与出生缺陷相关。目前研究多集中于TBD，对CRBN上其他潜在调控位点知之甚少。研究目的：本研究旨在探索CRBN上是否存在新的调控位点，并寻找能调节其功能的变构配体。结论：研究团队通过高通量筛选，发现了小分子SB-405483，它结合于CRBN上一个进化保守的、此前未知的隐秘变构位点。该变构配体能协同增强正构配体（如来那度胺）的结合，改变CRBN的构象平衡（促进从开放构象向闭合构象转变，并发现一种新的中间构象），从而增强或抑制对不同新底物的降解能力。这一发现为开发选择性更高、疗效更好的CRBN靶向治疗药物开辟了新方向。