Nature | 张岩/章敏团队开发GPCR别构调节新范式

本文介绍了浙江大学张岩教授和章敏研究员团队在《Nature》上发表的研究，该研究针对G蛋白偶联受体（GPCR）药物开发中因正构位点保守导致的选择性不足及对功能缺失突变疾病治疗空白的问题，提出了一种全新的“GPCR外骨骼蛋白（GEM）”概念。研究目的是开发一种能够靶向GPCR跨膜结构域并实现多样化别构调节功能的人工设计蛋白。研究团队利用基于深度学习的算法和高精度设计流程，成功设计出多种功能的GEM，并通过实验验证了其能特异性结合并稳定受体特定构象，实现激动、拮抗和偏向性信号调节。结论表明，特别是激动-正向别构调节剂（ago-PAM）能有效挽救多巴胺D1受体的功能缺失突变，为治疗相关遗传性疾病提供了全新策略，标志着膜蛋白调控和药物开发新范式的诞生。