Cell子刊 | 为骨关节炎“开源”新药！中山大学赵蔚/崔隽等合作发现METTL3增强剂，AI筛选小分子“异龙脑”展现疗效

本研究背景聚焦于RNA N6-甲基腺苷（m6A）甲基转移酶METTL3在组织稳态中的关键作用及其活性调控策略的缺乏。研究目的是探索通过增强METTL3的S-棕榈酰化修饰来治疗骨关节炎（OA）的新药理学途径。研究发现，在中胚层分化期间，METTL3在半胱氨酸376位点的S-棕榈酰化水平升高，该修饰由ZDHHC24催化并被ABHD17A去除。METTL3 C376S突变小鼠表现出软骨缺陷和OA加重。通过AI辅助筛选出小分子异龙脑，它能破坏METTL3与ABHD17A的相互作用，从而增强METTL3的S-棕榈酰化。结论表明，异龙脑处理可缓解OA模型中的关节退变，其机制在于S-棕榈酰化促进METTL3形成细胞质凝聚体，抑制分子伴侣介导的自噬以增强蛋白稳定性。这为通过药理学增强METTL3活性治疗OA提供了新策略。