Nature｜当内质网应激持续激活：ATF6α重塑肝癌的代谢与免疫状态

背景：肝细胞癌（HCC）常发生于慢性肝病背景，其免疫抑制微环境和代谢异质性限制了免疫治疗效果。内质网应激及其触发的未折叠蛋白反应（UPR）在慢性肝病和肿瘤中长期激活，但其中ATF6α信号轴的作用尚不明确。研究目的：本研究旨在系统揭示持续激活的ATF6α在肝癌发生发展中的作用及其机制。结论：研究发现，在慢性肝损伤中，持续激活的ATF6α从适应性因子转变为肿瘤驱动因子。它通过直接抑制糖异生关键酶FBP1，增强糖酵解，导致微环境中葡萄糖耗竭和乳酸积累，从而非自主性地抑制CD8⁺ T细胞功能，塑造免疫抑制微环境并驱动肝癌发生。抑制ATF6α或恢复FBP1表达可逆转代谢失衡、减轻肿瘤负荷并改善免疫监视。值得注意的是，ATF6α高激活状态与免疫检查点阻断治疗应答增强相关，提示其将肿瘤推向一种免疫受限但可被重新激活的状态。