【2026年面上初稿】PDE4D调控cAMP清除解除GPX4–ZP3介导的树突状细胞代谢抑制并逆转肝细胞癌免疫治疗原发耐受的机制研究

背景：肝细胞癌（HCC）免疫检查点抑制剂（ICB）疗效不佳，部分原因在于肿瘤抗原呈递与T细胞启动不足。近期研究发现，铁死亡肿瘤细胞释放的细胞外GPX4可与树突状细胞（DC）表面ZP3受体结合，抑制DC成熟与功能，构成一种新的“细胞外免疫检查点”，但其下游抑制机制尚不明确。研究目的：本研究旨在探究GPX4-ZP3轴是否通过诱导DC内cAMP积累来抑制其代谢与抗原呈递功能，并验证磷酸二酯酶PDE4D作为关键cAMP清除节点在逆转此抑制、增强ICB疗效中的作用。结论：研究提出中心假说，即靶向增强DC内PDE4D表达或活性可降低cAMP-PKA信号，恢复DC糖酵解与交叉呈递能力，从而改善CD8+T细胞启动，逆转HCC对ICB的原发耐受。项目通过多组学分析、分子机制探究和体内干预验证三步研究内容，旨在为HCC免疫治疗提供新的增敏策略和伴随诊断指标。