交联脂质，最新Nature Materials！

背景：免疫细胞的功能与代谢模式紧密相关，树突状细胞作为关键抗原呈递细胞，其成熟需要从氧化磷酸化切换到糖酵解代谢，这为通过代谢调控优化疫苗效果提供了新思路。现有mRNA疫苗递送载体LNP主要作为核酸载体，缺乏主动调控免疫细胞代谢的能力，且存在肝靶向脱靶和非特异性免疫原性等问题。研究目的：宾夕法尼亚大学Michael J. Mitchell教授团队旨在设计一种新型离子化脂质，使其在递送mRNA的同时，能主动重编程树突状细胞的代谢，增强糖酵解，从而提升抗原呈递和免疫激活效果，并改善LNP的靶向性与安全性。结论：研究成功构建了包含亚胺酯交联剂的离子化脂质文库，筛选出最优脂质C12-2aN。该脂质形成的LNP（C12-2aNP）能有效促进mRNA内体逃逸和抗原表达，并通过激活AMPK-mTORC2通路显著上调树突状细胞的糖酵解代谢，增强其抗原呈递能力。动物实验表明，C12-2aNP能降低肝靶向和非特异性炎症，在SARS-CoV-2和肿瘤模型疫苗中均能诱导更强效、持久的体液与细胞免疫应答。该研究实现了LNP“递送”与“代谢调控”的功能整合，为下一代mRNA疫苗平台开发提供了新策略。