辛辛那提大学刘巍/普渡大学田世良Nature Catalysis | 未活化烷基卤化物的对映选择性二氟甲基化！

背景：受对高纯度对映体药物、农用化学品和材料的高需求驱动，不对称转化的发展一直是现代合成化学的基石。镍催化的对映汇聚交叉偶联是构建立体化学定义的C(sp³)中心的关键策略，但传统依赖于镍(I)/镍(III)催化循环，限制了兼容的烷基亲电试剂和亲核试剂的范围，特别是对于缺电子亲核试剂（如氟烷基）和未活化的烷基亲电试剂。研究目的：开发一种独特的催化活化模式，通过形式上的镍(II/IV)氧化还原循环，实现对未活化烷基卤化物的对映选择性二氟甲基化，以解决手性二氟甲基化合物合成难题，并扩展不对称镍催化的范围。结论：作者成功开发了一种基于芳基自由基促进的镍(II/IV)催化循环新策略，实现了未活化烷基卤化物的高对映选择性二氟甲基化。机理研究证实反应经由Ni(II)中间体生成关键的烷基-Ni(IV)中间体，最终高对映选择性地还原消除得到产物。该方法底物适用范围广，兼容多种弱配位基团，并成功应用于多种药物分子的后期修饰，以高产率和高对映体过量构建了含手性CF₂H基团的复杂分子。这项工作首次建立了明确的Ni(II/IV)催化平台，为利用高价镍开发新型不对称催化反应开辟了新范式，在药物研发和含氟精细化学品合成领域具有巨大应用潜力。