Cell Stem Cell | 赵扬团队系统解析“在体重编程”诱导心肌再生的关键病理障碍

背景：心肌梗死是全球主要死亡原因之一，成年哺乳动物心脏再生能力有限，心梗后心肌坏死常被纤维化取代。利用重编程因子将心梗区激活态心脏成纤维细胞原位诱导为功能性心肌细胞，即“在体重编程”，有望抑制纤维化并实现心肌再生，但受复杂病理微环境阻碍，效率远低于体外重编程。研究目的：赵扬团队旨在系统鉴定阻碍在体重编程的关键因子，建立高通量筛选技术，解析其分子机制，以提升重编程效率和心肌细胞质量。结论：研究通过建立Perturb-seq技术在体扰动图谱，从140个候选因子中锁定钙网蛋白（CALR）为首要障碍因子；心梗应激激活CALR表达，导致内质网Ca2+驻留、胞质钙信号抑制，进而降低核心重编程因子MEF2C活性；抑制CALR或激活钙信号可显著提高重编程效率和诱导心肌细胞功能，促进心梗后心脏功能恢复，为再生医疗提供新靶点。