Science Bulletin丨阐明IFRD1-GLUD1-α-KG轴作为连接代谢调控与表观遗传修饰的关键通路

背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球高发的慢性肝病，可从脂肪变进展为肝硬化甚至肝癌，目前临床治疗手段有限。肝脏从头脂肪生成（DNL）异常是其核心病理特征，急需探索新的调控机制。研究目的：本研究旨在阐明干扰素相关发育调节因子1（IFRD1）在MASLD中的作用及其分子机制。结论：研究发现IFRD1通过结合并稳定谷氨酸脱氢酶1（GLUD1），促进其线粒体定位和酶活性，从而增加α-酮戊二酸（α-KG）的生成。α-KG通过降低脂肪生成相关基因启动子区域的H3K36me3修饰，抑制DNL，改善MASLD。临床样本和动物模型证实了IFRD1的保护作用及该调控轴在人类疾病中的关键性，外源性补充α-KG可逆转疾病表型，为MASLD的“代谢-表观遗传”靶向治疗提供了新策略。