Nature | 破解克里米亚-刚果出血热病毒聚合酶RNA合成机制，熊晓犁/陈新文/展鹏/王曼丽/邓增钦合作揭示抗病毒药物分子抑制机制

本文介绍了克里米亚-刚果出血热病毒（CCHFV）聚合酶的结构与功能研究。背景方面，CCHFV是一种高致病性蜱传病毒，病死率可达40%，尚无获批疫苗和特效药，其L蛋白（RNA依赖性RNA聚合酶）是抗病毒药物研发的关键靶点。研究目的旨在解析CCHFV-L蛋白介导RNA合成的分子机制及抗病毒药物抑制机制。研究团队利用冷冻电镜技术首次解析了L蛋白多个功能状态结构，包括apo状态、RNA结合状态及延伸状态，揭示了病毒RNA识别、RNA延伸及聚合酶构象动态调控机制，并鉴定了独特结构元件如OE linker和Endo linker。结论方面，研究阐明了核苷类药物2FC通过“转位后链终止”机制抑制RNA合成，以及非核苷类药物WXSH0208通过干扰内切酶活性抑制病毒的作用机制。该研究为开发靶向CCHFV聚合酶的新型抗病毒药物提供了重要的结构和理论基础，同时深化了对负链RNA病毒复制机制的理解。