Cancer Cell | 肿瘤源性GABA介导三级淋巴结构功能紊乱，诱发三级淋巴结构阳性肿瘤免疫治疗耐药

本文探讨了肿瘤源性γ-氨基丁酸（GABA）如何导致三级淋巴结构（TLS）阳性肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICIs）产生耐药性。背景：TLS通常与免疫治疗良好应答相关，但部分TLS阳性患者仍对ICIs无效，提示存在未知的免疫抑制机制。研究目的：阐明肿瘤细胞分泌的GABA在驱动TLS阳性肿瘤ICIs耐药中的作用及机制。结论：研究发现，肿瘤细胞（尤其是近端肾小管表型的恶性细胞）产生的GABA，通过代谢重编程和GABABR信号通路双重抑制TLS内B细胞的增殖、成熟与抗体分泌，导致TLS功能失调。在多临床队列中，GABA信号激活与TLS阳性肿瘤患者的治疗无响应和较差预后显著相关。空间分析显示，产GABA的肿瘤细胞聚集在TLS周围，改变局部代谢微环境。体外实验证实GABA直接抑制B细胞向浆细胞分化。小鼠模型显示，抑制GABA合成可增强抗PD-1疗效，并重塑TLS内免疫细胞组成，促进B细胞增殖和浆细胞分化。该研究揭示了肿瘤-免疫互作中的新型代谢检查点，为克服TLS阳性肿瘤免疫治疗耐药提供了潜在策略。