Science丨王思远/David Schatz团队构建人类扁桃体三维基因组图谱，揭示DNA环挤压对体细胞高频突变的调控作用

体细胞高频突变（SHM）是B细胞产生抗体多样性的关键机制，发生在生发中心，依赖AID酶，但脱靶可能导致淋巴瘤。研究背景显示，三维基因组结构可能调控SHM，但具体机制不明。研究目的旨在构建人类扁桃体三维基因组图谱，探究DNA环挤压对SHM的调控。方法上，团队结合MINA成像、RNA MERFISH和Droplet Hi-C技术，系统分析了B细胞各阶段染色质结构。结论发现，cold TADs倾向核内定位，减少与AID接触，降低SHM易感性；hot TADs中更强的染色质互作与NIPBL富集相关。通过降解cohesin成分Rad21，SHM完全消失，表明cohesin通过维持染色质结构、转录活性和AID招募促进SHM。研究构建了调控模型，揭示了三维基因组在免疫多样性和疾病中的重要作用。