Science | 马坚/段治军/Mathys团队解析阿尔茨海默病三维基因组重塑

本文报道了一项针对阿尔茨海默病（AD）的三维基因组重塑研究。背景：AD作为一种复杂的神经退行性疾病，其分子机制尚未完全阐明，特别是细胞类型特异性的三维基因组结构变化及其与基因表达失调的关系。研究目的：通过在同一细胞中同时测量基因表达和三维基因组结构，整合染色质开放性与空间转录组数据，揭示AD中细胞类型特异性的三维基因组重塑，并建立从基因组结构到组织微环境的多尺度分析框架。结论：研究发现AD细胞呈现“区室混合增加”现象，即活跃A区室与抑制B区室间的互作增加，而同类型区室内部互作减弱，这与特定疾病相关转录程序的重塑有关。AD中的染色质互作发生距离依赖的重新分配，短程互作减弱而中程CTCF相关互作增强。研究开发的深度学习模型Hicformer表明三维基因组提供了DNA序列之外的基因表达预测信息。空间转录组分析显示AD相关细胞邻域变化在深层皮层更为明显。总体而言，该研究建立了从单细胞三维基因组和转录组测量到调控元件定位、空间分析和AI预测建模的完整分析链，为理解AD细胞类型特异性调控失衡提供了新路径。