Nat Commun丨刘会生/孟皓/赵金存/陈雪鹏/徐涛团队揭示细胞外基质刚度决定肺上皮部位特异性分化新机制

该研究利用可调控刚度的GelMA水凝胶培养体系结合人多能干细胞来源的肺类器官，系统揭示了细胞外基质（ECM）刚度在调控人肺上皮部位特异性分化中的关键作用。背景上，肺上皮沿近端气道至远端肺泡呈现高度部位特异性的结构和功能分布，而ECM从近端到远端呈现由厚刚硬到薄弹软的梯度变化。研究目的为探究ECM机械特性是否及如何决定肺上皮部位特异性发育命运。结论表明，高刚度环境促进NKX2-1阳性肺祖细胞产生；气道分化严格遵循“近端硬、远端软”的规律，高刚度促进近端气道细胞（杯状细胞、纤毛细胞、基底细胞），低刚度利于远端分泌细胞；肺泡上皮成熟需中等至较高刚度支持。机制上涉及Hippo/YAP、HIF1A、Wnt及TGF-β等信号通路。SARS-CoV-2变异株感染实验验证了类器官的生理相关性。该研究提出了“ECM梯度力学指导部位特异肺上皮发育”的新观点，为肺发育、再生及相关疾病研究提供了新工具和方向。