Cancer Res | 肝癌仑伐替尼耐药的"糖衣铠甲"：重庆医科大学张祯祯等发现NDST2给EGFR装上N-糖基化护盾

该研究探讨了肝细胞癌(HCC)对仑伐替尼耐药的分子机制。研究背景方面，仑伐替尼是晚期HCC的一线治疗药物，但临床疗效常因耐药性受限。研究目的旨在阐明这种耐药性的分子机制，以寻找新的治疗靶点。通过使用患者来源类器官(PDO)和原位异种移植模型，研究人员发现表皮生长因子受体(EGFR)的N-糖基化水平升高与仑伐替尼耐药正相关。结论表明，双功能硫酸乙酰肝素N-脱乙酰基酶/N-磺基转移酶2(NDST2)是催化EGFR在四个保守天冬酰胺位点(N175、N196、N413和N623)进行N-糖基化的关键酶。这种糖基化通过抑制泛素-蛋白酶体降解来稳定EGFR，促进其膜定位，并激活MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT等促存活通路，从而驱动耐药性。敲除NDST2或使用基于CaCO₃纳米颗粒的siRNA递送系统抑制其功能，可有效逆转HCC肿瘤模型中的仑伐替尼耐药性。该研究确立了NDST2驱动的EGFR N-糖基化是仑伐替尼耐药的关键机制，表明NDST2是恢复药物敏感性的有前景治疗靶点。