Cell. Chem. Biol. | 用于治疗 HER2+ 乳腺癌的有效选择性 HUNK 抑制剂的鉴定和表征

本文研究了HER2阳性（HER2+）乳腺癌中激素上调的neu-associated激酶（HUNK）的作用及其抑制剂的开发。HER2+乳腺癌是一种HER2基因扩增和蛋白过度表达的癌症，现有HER2抑制剂治疗存在耐药性问题。研究表明，HUNK通过与Beclin-1复合物相互作用并磷酸化自噬抑制蛋白Rubicon，促进了癌细胞的存活和耐药性。作者开发了Rubicon S92磷酸化的磷酸特异性抗体和磷酸化缺陷突变体，证明了Rubicon S92磷酸化在促进肿瘤发生中的关键作用。随后，作者鉴定并表征了HUNK的选择性抑制剂HSL119，该抑制剂在体外和体内实验中均显示出对HER2+乳腺癌细胞的有效抑制作用，特别是在耐药细胞系中。研究结果表明，HSL119是HUNK的有效药理学抑制剂，Rubicon的磷酸化是HER2/neu+乳腺癌中HUNK活性的标志物。