Sci Adv丨KRAS-G12C抑制剂耐药的机制：SRC激酶的核心作用

本文探讨了KRAS-G12C抑制剂在治疗非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌中的耐药机制，特别是SRC激酶在其中的核心作用。研究发现，长期使用KRAS-G12C抑制剂MRTX849会导致MAPK信号通路的异常重新激活，进而通过SRC激酶依赖的JUN活性调控ABCC1的表达，形成耐药性。通过筛选FDA批准的药物，研究确定SRC抑制剂达沙替尼能有效抑制JUN和ABCC1的表达，与MRTX849联合使用在耐药模型中显示出显著的抗肿瘤效果。此外，研究还发现高选择性SRC抑制剂DGY-06-116具有相似的协同抗肿瘤效果，为未来的联合治疗策略提供了方向。本研究不仅揭示了KRAS-G12C抑制剂耐药的核心分子机制，还强调了SRC抑制剂在联合治疗中的潜在价值，为治疗其他耐药肿瘤提供了重要思路。