Scalable Synthesis of ABBV-105 (2)

本文探讨了ABBV-105的规模化合成方法，重点研究了哌啶环立体化学的建立策略。研究背景涉及通过不对称氢化反应合成3-芳基哌啶的方法，通常需要依赖导向基团。研究目的是开发一种更直接的路线，即通过不对称氢化未官能化的1,2,3,6-四氢吡啶21来实现。实验中发现，在tAmOH中反应的对映选择性尚可接受，但会产生烯烃迁移产物22和二聚体杂质20-Dimer。通过使用21的HCl盐，可显著减少这些副产物的形成。此外，研究还优化了从溴代吲哚2合成化合物21的两步序列，并改进了溴代吲哚2的合成方法，通过Friedel−Crafts反应构建吲哚环。结论表明，适量酸的加入可抑制Ru催化的烯烃迁移衍生的杂质，但过量酸会降低对映选择性。