Commercial Route Development Toward PF-07265807 (4)

本文介绍了两种成功合成尿嘧啶酸5的收敛方法。第一种方法涉及在碱性条件下将烯胺45与4-氟苯基异氰酸酯进行加成和环化反应，并通过反应工程研究确定了反应顺序和化学计量比对避免剧烈放热和提高产率的重要性。第二种方法以Meldrum酸为起始原料，通过化学计量碱介导的47与4-氟苯基异氰酸酯的加成和环化反应，直接分离得到酸产物5。此外，还简要探讨了通过N-异丙基-N'-4-氟苯基脲44与二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯缩合制备尿嘧啶乙酯18的替代方法。本研究的亮点包括：1) 以Meldrum酸为起始原料的更收敛的尿嘧啶酸片段5合成方法；2) 最终步骤中化学选择性/无保护基的"直接滴加"酰胺化过程；3) 2-氟-3-恶唑啉41与肼反应直接生成3-丙氨醇取代的氮杂吲唑产物30的新型级联反应。