Mol psychiatry丨任海燕/雷鹏团队合作揭示TNF受体相关因子6调控TDP-43聚集并导致神经退行性疾病的新机制

本研究揭示了TNF受体相关因子6（TRAF6）通过独立于泛素化的方式调控TDP-43蛋白聚集，从而引发神经退行性疾病的新机制。研究团队通过蛋白质组学分析发现TRAF6与TDP-43结合，促进其液-液相分离并诱导聚集发生，且这一过程不依赖于TRAF6的E3泛素连接酶活性。进一步研究发现，在细胞衰老模型中，TRAF6的表达和TDP-43的聚集显著增加，敲除TRAF6可显著抑制衰老细胞中TDP-43的聚集。基于此，研究人员设计了一种TDP6抑制剂，通过竞争性结合TRAF6减少TDP-43的聚集，改善小鼠的运动和认知功能损伤。这一发现为TDP-43异常聚集相关疾病的治疗提供了新的思路。