Nat Neurosci | 郭俊杰团队揭示C9orf72基因重复扩张通过异常剪接实现外显子化的分子机制

背景：C9orf72基因的(GGGGCC)n核苷酸重复扩增是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）最常见的遗传病因，该重复序列位于基因第一个内含子区域，正常情况下应在转录后通过剪接被移除，但扩增后的重复序列如何逃避剪接切除进入细胞质翻译一直是领域关键科学问题。研究目的：耶鲁大学医学院郭俊杰团队通过开发NRE-capture-seq技术，旨在揭示C9orf72重复扩张导致异常剪接的分子机制。结论：研究发现重复扩张通过激活下游隐蔽剪接位点实现"外显子化"，剪接因子SRSF1是调控这一过程的关键因子，并证实靶向SRSF1或异常剪接接头的治疗策略能显著降低毒性蛋白水平，为ALS/FTD治疗提供了新方向。