Nature | 崔志成等揭示溶酶体膜上mTORC1激活的结构机制

背景：mTORC1是调控细胞生长和代谢的核心激酶复合体，其激活依赖于溶酶体膜。研究目的：揭示mTORC1在溶酶体膜上激活的完整结构机制。结论：研究通过体外重构体系和冷冻电镜技术，解析出mTORC1在膜表面的高分辨结构，提出逐级激活过程：RAG–Ragulator招募mTORC1至膜附近，RHEB–GTP将其推近膜表面，RAPTOR的FM finger与膜接触形成中间状态，最后mTOR正电荷残基直接结合膜引起激酶结构域调整进入完全活化状态。功能实验证实膜结合不仅是定位更是激活关键，突变破坏膜接触显著降低活性，膜曲率变化影响激活效率。该研究揭示了溶酶体膜在mTORC1激活中的直接作用，提出了信号调控与膜物理特性耦合的新机制，为理解mTORC1在肿瘤、代谢疾病等病理状态中的异常调控提供结构基础，并为靶向治疗策略提供新方向。