JCI丨郭辉/谭洁琼/夏昆揭示新的神经发育障碍分子亚型和调控机制

本研究聚焦神经发育障碍（NDD）的分子分型与机制探索。背景方面，NDD具有高度临床异质性，超过半数患者缺乏明确病因，鉴定新致病基因对精准诊疗至关重要。研究通过分析6万例NDD患者数据，发现整合子复合物亚基INTS6的新发变异显著富集，联合国际多中心鉴定24例携带INTS6突变患者，临床表型显示语言障碍、孤独症和智力障碍等核心特征。机制研究表明INTS6通过单倍剂量不足机制破坏神经发育，小鼠模型证实Ints6缺失引起神经干细胞异常增殖分化、RNAPII转录紊乱及突触发育受损。结论揭示INTS6协同PP2A拮抗CDK9调控转录暂停-释放过程，CDK9抑制剂可部分逆转突触异常，为该分子亚型提供潜在治疗靶点。