Angew.|酶激活的正交蛋白水解嵌合体用于肿瘤微环境响应性免疫调节

本文针对肿瘤治疗中传统PROTACs分子量大、穿透性差的问题，提出了一种酶激活正交蛋白水解嵌合体（ENCTACs）策略。研究背景基于肿瘤微环境特异性酶（如组织蛋白酶B）和还原性物质（如谷胱甘肽）可触发原位反应的特点。研究目的是通过设计可点击的E3连接酶配体片段（Y952）和BRD4配体片段（J558），在肿瘤区域经酶切和还原后发生正交点击反应，自组装形成异双功能降解剂Y1106。实验结果表明，该策略能选择性降解BRD4蛋白，并下调其调控的免疫检查点PD-L1，促进效应T细胞浸润，在4T1多细胞肿瘤球和荷瘤小鼠模型中展现出优异的肿瘤穿透性、选择性降解能力和免疫微环境重塑效果，为精准抗癌免疫治疗提供了新途径。