Cancer Res丨邓敏团队及合作者揭示胰腺癌放化疗抵抗新机制

背景：胰腺导管腺癌（PAAD）是全球预后最差的恶性肿瘤之一，患者总体5年生存率不足15%，主要由于早期诊断困难及对放化疗高度耐受。研究目的：揭示RNA甲基转移酶TGS1在胰腺癌DNA损伤修复与放化疗抵抗中的关键作用，阐明ATM–TGS1–BRCA1信号轴调控同源重组修复的新机制，并提出通过靶向TGS1克服胰腺癌治疗耐药的潜在策略。结论：研究发现TGS1在胰腺癌组织中显著高表达，其水平与肿瘤分期、放化疗抵抗及患者预后不良密切相关；机制上，DNA损伤后ATM激酶可磷酸化TGS1的Ser389和Ser531位点，促进其与BRCA1结合并募集至DNA损伤位点，从而增强HR修复效率；抑制或敲低TGS1显著阻断BRCA1募集，降低HR修复能力，提高细胞对放疗、顺铂及PARP抑制剂的敏感性；甲基转移酶抑制剂Sinefungin可降低TGS1蛋白水平，在细胞系、CDX及PDX胰腺癌模型中，Sinefungin与Olaparib联合应用表现出显著的协同抗肿瘤效应且无明显毒性。