Nat Communi | 复旦大学詹成/蒋伟/范虹通过靶向多胺代谢和铁死亡可根据KEAP1状态增强KRAS靶向治疗的疗效

本研究针对KRAS靶向治疗因KEAP1共突变产生耐药性的挑战，探讨了通过调控多胺代谢和铁死亡增强疗效的新策略。背景方面，KRAS突变是常见致癌突变，但KEAP1等共突变会削弱现有抑制剂效果；研究目的旨在明确多胺代谢关键酶SAT1在不同KEAP1状态下的作用机制。通过代谢物筛选和组学分析发现：在KRAS突变/KEAP1野生型细胞中，KRAS抑制剂激活JNK/c-Jun通路上调SAT1，促进多胺代谢和铁死亡；而在KEAP1突变型细胞中，JNK反而导致NRF2降解抑制SAT1表达。结论证实，补充多胺可显著增强KEAP1野生型模型的治疗效果，而KEAP1突变型需先通过病毒载体过表达SAT1才能协同增效，这为KRAS突变癌症的精准治疗提供了新靶点。