抗癌卫士变“脑内破坏者”：《Nature》首次追踪到，肿瘤内产生的抗神经抗体，如何从“低配哨兵”升级为“高攻导弹”，误伤大脑引发脑炎

背景：适应性免疫系统通常能区分自身与非自身，但自身免疫反应仍可能发生，其起源尚不明确。副肿瘤综合征中，肿瘤内异位表达的自身蛋白质可引发抗体介导的自身免疫疾病，如针对中枢神经系统的抗原。研究目的：本研究旨在探究三阴性乳腺癌（TNBC）中NMDAR亚基异位表达如何诱导B细胞免疫反应，并追踪从低亲和力到高亲和力抗体的成熟过程，以阐明自身免疫疾病的发病机制。结论：研究发现NMDAR表达足以募集B细胞并促进其亲和力成熟，产生高突变抗体；这些抗体可导致NMDAR构象变化，引发从抑制到增强的功能效应。在动物模型中，增强NMDAR功能的抗体转移可诱发自主神经失调和癫痫阈值降低，符合自身免疫性脑炎特征。临床数据表明TNBC患者肿瘤内NMDAR表达与抗NMDAR抗体滴度相关，从而建立了肿瘤表达、抗体成熟与自身免疫发病之间的直接联系，揭示了癌症免疫监视与神经毒性之间的机制权衡。