Nat Cell Biol｜清华大学颉伟团队与合作者揭示H3K36me2重编程调控哺乳动物胚胎着床后DNA甲基化重建的机制

本研究背景聚焦于哺乳动物早期胚胎发育过程中DNA甲基化的动态重编程机制，特别是着床后DNA甲基化重建的调控原理尚未明确。研究目的旨在揭示组蛋白修饰H3K36me2如何协同DNA甲基转移酶DNMT3A/3B调控胚胎着床后的DNA甲基化重建过程。通过构建NSD1酶活突变小鼠模型，研究发现H3K36me2通过"两步建立"模式（增强子Seeding和基因组Spreading）指导谱系特异性DNA甲基化：在胚外组织中，H3K36me2缺失会显著破坏DNA甲基化重建，而胚胎组织中高表达的DNMT3B可补偿此缺陷。机制上，DNMT3A严格依赖H3K36me2/3进行靶向甲基化，而DNMT3B具有非依赖性催化能力。结论表明H3K36me2重编程对发育关键基因（如生殖系基因启动子）的精准沉默至关重要，同时PRC1/H2AK119ub1通过抑制H3K36me2保护DMV区域免于异常甲基化。该研究为理解胚胎表观遗传重编程提供了新机制，对生殖疾病治疗和表观编辑技术开发具有指导意义。