Mol Psychiatry丨王忠局和赵存友/熊符团队合作揭示增强子RNA在精神分裂症风险中的调控新机制

背景：精神分裂症是一种复杂的多基因遗传病，全基因组关联研究已发现众多风险变异，这些变异富集于非编码区如增强子，但增强子自身与疾病的内在联系尚不明确。增强子RNA作为增强子活性的标志物，在基因调控中作用重要，但其在精神疾病中的机制未知。研究目的：本研究旨在通过构建大规模增强子RNA表达数量性状位点图谱，并结合孟德尔随机化分析，揭示增强子RNA在精神分裂症发病风险中的因果作用及其调控机制。结论：研究鉴定出61个与精神分裂症风险相关的转录非编码增强子，发现转录抑制因子ZNF135的表达下调可能影响增强子RNA表达，导致孟德尔随机化与差异表达分析结果不一致。以RGS6e为例的细胞实验证实，其表达升高可促进神经元分化并降低疾病风险，支持了孟德尔随机化结果。该研究强调了整合增强子RNA eQTL与GWAS数据对解析疾病风险的重要性，为研究非编码调控元件在精神或神经退行性疾病中的作用提供了新工具。