Mol Psychiatry | 揭示SH3RF3作为神经突触前关键支架蛋白在调控囊泡锚定过程中发挥关键作用

背景：孤独症谱系障碍（ASD）是一种常见的神经发育疾病，其发病机制复杂，遗传因素占主导。以往研究多集中于突触后异常，对突触前机制，特别是囊泡循环障碍认识不足。研究目的：本研究聚焦ASD风险基因SH3RF3，旨在揭示其在突触前功能中的作用及其与ASD样行为的关联。结论：研究发现SH3RF3是突触前关键支架蛋白，通过介导BRSK1/SAD-B与RIM1形成复合体调控RIM1磷酸化，从而精密控制囊泡锚定与释放。SH3RF3缺失导致RIM1磷酸化降低，引发突触前囊泡释放能力下降、兴奋性传递受损及大脑兴奋-抑制失衡，最终诱发小鼠ASD样行为。在前额叶皮层恢复SH3RF3表达可逆转这些缺陷。该研究揭示了“突触前囊泡释放下降→兴奋性传递受损→E/I失衡”的新致病通路，为针对突触前环节的ASD干预提供了新靶点。