Genome Med丨刘志红团队利用全转录组关联分析研究揭示糖尿病肾病关键致病新基因

背景：糖尿病肾病（DN）是导致慢性肾脏病和终末期肾功能不全的主要病因，其发生发展受遗传因素影响。刘志红院士团队构建了全球最大规模经肾活检明确诊断的DN队列，并已通过GWAS绘制了中国汉族人群DN遗传图谱。研究目的：为了进一步揭示DN的致病基因和分子机制，团队在前期GWAS基础上，整合肾组织特异性转录组数据，开展了首个中国汉族人群大样本的DN全转录组关联分析（TWAS）研究。结论：研究共鉴定出17个与DN显著相关的基因，并通过创新的“四维度基因优先级排序策略”，首次确定糖原合成酶基因GYS1为最可能的致病新基因。整合单细胞转录组和功能分析发现GYS1表达与AGE-RAGE信号通路、自噬等相关。体内实验证实，靶向GYS1的反义寡核苷酸干预可显著缓解糖尿病肾病小鼠模型的蛋白尿和肾小球病理损伤，改善疾病进展。该研究为解析DN遗传机制提供了新蓝图，并为开发靶向干预策略提供了重要依据。