Atroposelective Dynamic Kinetic Resolution of MRTX1719

背景：随着含有轴手性的药物分子日益增多，获得对映体纯的阻转异构体的需求也随之增加。对于键旋转能垒较低的化合物，由于反应条件下易发生差向异构化，其轴选择性合成往往面临挑战。动态动力学拆分（DKR）或结晶诱导非对映异构体转化（CIDT）是常用的替代方案，但结晶（低温）与差向异构化（高温）的条件通常难以兼容。研究目的：Mirati Therapeutics的研究人员旨在开发一种连续流装置，以避免迭代循环结晶，实现对MRTX1719等化合物的高效、高对映选择性合成。结论：他们构建了一种结合间歇与流动的反应器，其中目标异构体在20°C下结晶，而上清液中的非目标异构体在160°C的活塞流反应器中快速差向异构化，再返回结晶容器。经过14.5小时，上清液中阻转异构体达到1:1平衡，最终以87%的收率获得产物。该连续流策略具有操作优势，并有望应用于其他可差向异构化的底物。