Cell｜GPX4鳍环状结构介导神经元保护

背景：神经退行性疾病以神经元丢失为特征，但其上游死亡通路尚不明确。铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡形式，GPX4是其核心调节因子。GPX4突变与罕见病Sedaghatian型脊柱干骺端发育不良（SSMD）相关，该病表现为严重神经退行性变，提示铁死亡在神经退行中的作用。研究目的：本研究旨在解析SSMD患者中发现的GPX4 R152H突变如何导致疾病，探究其结构功能机制及其在神经元保护中的作用。结论：研究发现R152H突变破坏GPX4蛋白的一个鳍环状疏水结构，损害其与细胞质膜的结合能力，从而削弱其抑制脂质过氧化和抗铁死亡的功能，导致神经元死亡。该工作揭示了GPX4膜定位对其神经保护功能的关键性，并强调了靶向铁死亡作为神经退行性疾病治疗策略的潜力。