王晓东团队最新PNAS

背景：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）耗竭与细胞死亡相关，但具体机制不明。SARM1是一种神经元NAD+水解酶，其激活导致轴突变性，然而下游通路尚不清楚。研究目的：本研究旨在揭示SARM1介导的NAD+耗竭如何引发细胞死亡的具体分子机制。结论：研究发现，在eHAP细胞模型中，内源性SARM1激活导致NAD+耗竭，进而通过抑制mTOR/AKT信号通路使MCL1失稳，从而激活BAX。同时，HERC4介导的APAF1降解抑制了caspase激活，使死亡程序转向非凋亡形式。此外，NF2被鉴定为通过Hippo–YAP/TAZ通路调控SARM1转录。这些机制在神经元模型中得到验证，确立了连接代谢应激与神经退行性变的核心通路。