PNAS|余发星/汪学非/顾远等合作揭示蛋白酶体应激调控Hippo信号通路的现象、机制及其在实体瘤治疗中的转化前景
BioArt
2025-12-22 17:07
文章摘要
背景:Hippo信号通路在器官尺寸调控和肿瘤发生中起关键作用,其实体瘤中效应蛋白YAP/TAZ的激活机制不明;蛋白酶体抑制剂对实体瘤疗效有限,其耐受原因不清。研究目的:探究蛋白酶体应激是否及如何调控Hippo通路与YAP/TAZ活性,并评估其在实体瘤治疗中的意义。结论:研究发现蛋白酶体应激通过诱导RAP2蛋白的K63-linked泛素化,削弱MAP4Ks-LATS1/2激酶级联,从而解除对YAP/TAZ的抑制,导致其激活;这解释了实体瘤对蛋白酶体抑制剂的天然耐受;在细胞、动物及患者来源模型中,联合抑制蛋白酶体与YAP/TAZ或TEAD显示出协同抗肿瘤效果,为实体瘤治疗提供了新策略。
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