Cell Host & Microbe | 朱书团队揭示双位点修饰激活肠道NLRP6炎症小体新机制

背景：肠道上皮细胞持续暴露于复杂环境，依赖高效的免疫监测机制维持稳态。NLRP6是肠道上皮细胞中特异性高表达的NLR家族模式识别受体，在抵抗肠道病原体感染和调控黏膜屏障功能中发挥关键作用，但其感知dsRNA启动多聚过程中的具体调控机制尚未被阐明。研究目的：揭示肠道上皮细胞中NLRP6炎症小体活化的新机制。结论：研究发现E3泛素连接酶UBE2O可催化NLRP6在LRR结构域的K680-687与PYD结构域的K115-130发生单泛素化，这两个位点的修饰通过构象转变依赖的寡聚和空间位阻引发的胞质阻隔这两种位点特异性分子事件协同确保NLRP6炎症小体在细胞质中的高效、精准激活。该机制在动物模型和病原微生物感染模型中得到了验证，并提示临床药物三氧化二砷可能通过抑制此通路引起胃肠道副作用。这一发现深化了对蛋白质翻译后修饰调控免疫信号的理解，为未来靶向NLRP6通路调控肠道炎症及相关药物优化提供了重要的理论依据。