【前沿进展】Mol Cell | 李卫/丛尧等团队揭示折叠完成蛋白从TRiC复合体释放的分子机制

背景：细胞内蛋白质的正确折叠需要分子伴侣的协助，TRiC作为II类分子伴侣，负责折叠细胞质中约10%的蛋白质，但其在完成底物折叠后如何释放折叠好的蛋白是长期未解决的问题。PDCD5蛋白最初被鉴定为细胞凋亡调控蛋白，但其与TRiC结合的生理意义和分子机制尚不清楚。研究目的：本研究旨在揭示PDCD5在鞭毛与纤毛发生中的功能，并阐明其调控TRiC底物释放的分子机制。结论：研究发现PDCD5通过结合开放构象的TRiC内部空腔，与辅助因子PhLP2A竞争结合位点，从而促进折叠完成的底物从TRiC释放；Pdcd5基因敲除导致鞭毛/纤毛结构畸形和雄性不育，而通过睾丸靶向LNP递送野生型PDCD5 mRNA可改善这些缺陷。这一成果为蛋白质稳态失衡相关疾病（如男性不育、纤毛病）的发病机理提供了理论依据，并提示了潜在的治疗靶点和技术。