【JMC】中国药科大学/杭州圣域生物科技有限公司：靶向Polθ解旋酶的高效口服抑制剂增强PARP抑制剂抗肿瘤疗效

背景：PARP抑制剂在BRCA突变等同源重组缺陷肿瘤中疗效显著，但易产生耐药，治疗窗口受限。Polθ是微同源介导末端连接修复通路的核心酶，在同源重组缺陷肿瘤中高度依赖，成为克服PARP抑制剂耐药的潜在靶点。研究目的：针对Polθ解旋酶抑制剂活性不足、体内暴露有限等挑战，开发高效口服抑制剂SY-589，并评估其与PARP抑制剂的联合抗肿瘤效果。结论：SY-589对Polθ ATPase活性具有低纳摩尔级抑制能力，在BRCA缺陷肿瘤细胞中表现出选择性抗增殖活性，能有效抑制MMEJ修复，诱导DNA损伤和细胞凋亡。SY-589口服生物利用度良好，与Olaparib联合在体外和体内均显示协同抑瘤效应，且安全性良好，为克服PARP抑制剂耐药提供了新策略。