Mol Cell | 同济大学袁健等团队发现细胞的“代谢-修复”耦合开关：一个琥珀酰基团如何决定癌细胞对靶向药物的生死

背景：基因组不稳定性和代谢重编程是肿瘤的核心特征，但二者间的机制关联尚不明确。研究目的：探究琥珀酰化修饰如何调控同源重组（HR）及影响癌细胞对靶向药物的反应。结论：研究发现，琥珀酰辅酶A通过OXCT1和HDAC11调控RAD51蛋白第285位赖氨酸的琥珀酰化，该修饰破坏RAD51与BRCA2的相互作用，抑制HR修复。在乳腺癌模型中，RAD51琥珀酰化水平升高与HR能力降低及对PARP抑制剂奥拉帕利敏感性增加相关，而降低则导致耐药。阻断RAD51-HDAC11相互作用的细胞穿透肽可增加琥珀酰化，增强化疗敏感性。该研究揭示了代谢与DNA修复的耦合机制，并提出RAD51琥珀酰化可作为肿瘤预测生物标志物和治疗靶点。