Cell Research | 杨力/陈玲玲合作发现IRES-cargo之间的相互作用调控工程化环形RNA的翻译

背景：环形RNA是一类共价闭合的单链RNA，相比线性RNA更稳定、免疫原性更低，具备特殊的空间构象。工程化体外环化的RNA正在发展为极具潜力的新型RNA药物平台，但其作为蛋白质翻译载体的效率受多种因素影响，特别是其翻译通常依赖病毒来源的内部核糖体进入位点启动，而IRES结构在环形RNA中是否受编码序列影响此前尚缺乏实验证据。研究目的：本研究旨在从结构层面探究环形RNA中IRES序列与其驱动的编码序列之间的相互作用如何影响IRES结构的完整性，进而调控环形RNA的翻译效率。结论：研究发现，在环形RNA中，IRES元件的结构折叠受到其驱动的cargo序列的显著影响。当IRES与cargo之间发生不利的相互作用时，IRES的关键结构域会被破坏，从而抑制翻译活性。通过突变阻断不利的碱基配对可以恢复IRES结构并提升蛋白表达。因此，IRES-cargo的相互作用是评估环形RNA翻译能力的重要指标，未来在工程化环形RNA的理性设计中必须将其作为关键设计参数，以实现高效、稳定的蛋白质表达。