Nat Chem | 靶向降解再升级 - 兼具酶活功能抑制和诱导降解的单分子降解剂

背景：靶向蛋白降解是新兴治疗策略，但传统方法如PROTACs和分子胶主要依赖诱导新底物与E3连接酶相互作用。免疫调控酶IDO1的传统抑制剂临床效果有限，可能与其非酶功能有关。研究目的：发现能同时抑制IDO1酶活性和诱导其蛋白降解的新型单价小分子降解剂，并阐明其作用机制。结论：研究团队发现了一类源自(-)-香桃木醇的伪天然产物iDegs，它们能结合脱辅基形式的IDO1，诱导其C末端构象变化，从而增强其与内源性E3连接酶CRL2KLHDC3的相互作用，通过泛素-蛋白酶体途径降解IDO1。iDegs（如iDeg-6）兼具高效酶活抑制和蛋白降解能力，并能抑制IDO1的促肿瘤迁移功能，为克服现有疗法局限提供了新策略，并开辟了利用天然降解通路的新方向。