【Journal of the American Chemical Society】揭示可电离脂质异构体在调控脂质纳米颗粒以实现mRNA递送中的作用

背景：脂质纳米颗粒（LNPs）作为核酸药物递送的关键载体，其递送效率和组织分布主要由可电离脂质（ILs）的化学结构决定，但如何通过分子设计降低肝脏蓄积等非特异性分布仍是挑战。研究目的：中山大学陈永明教授团队提出基于四组分乌吉反应（Ugi-4CR）的异构化策略，构建脂质异构体库，探究分子异构对LNP微观结构和生物学功能的调控规律，以优化mRNA递送精度。结论：研究发现，异构体通过改变空间排列影响脂质与mRNA的相互作用强度，进而调控脂质在LNP内部的分层分布和表观pKa，最终决定载体在体内的响应特性；体内实验表明，不同异构体可实现肝脏、肌肉或肺部的靶向递送，其中I-head类异构体在肌肉注射中展现出优异的局部留存能力和安全性，为器官特异性mRNA递送和疫苗开发提供了新范式。